Έχουν περάσει 20 χρόνια από τότε που οι επιστήμονες συνέταξαν το πρώτο σχέδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος, τα τρία δισεκατομμύρια σφιχτά κουλουριασμένα γενετικά γράμματα DNA μέσα στα περισσότερα από τα κύτταρα μας. Σήμερα, οι επιστήμονες εξακολουθούν να αγωνίζονται να το καταλάβουν.
Ωστόσο, μια παρτίδα μελετών που δημοσιεύθηκαν στο Science την Πέμπτη έριξε ένα λαμπρό φως στις σκοτεινές γωνίες του ανθρώπινου γονιδιώματος συγκρίνοντάς το με εκείνες άλλων 239 θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων των ναρβάλ, των τσιτάχ και των γούνινων αρμαδιών που ουρλιάζουν.
Ανιχνεύοντας αυτή τη γονιδιωματική εξέλιξη τα τελευταία 100 εκατομμύρια χρόνια, το λεγόμενο Zoonomy Project αποκάλυψε εκατομμύρια τμήματα ανθρώπινου DNA που έχουν αλλάξει ελάχιστα από τότε που οι πρόγονοί μας που έμοιαζαν με καυστήρες γλίστρησαν στη σκιά των δεινοσαύρων. Αυτά τα αρχαία γενετικά στοιχεία είναι πολύ πιθανό να εκτελούν βασικές λειτουργίες στο σώμα μας σήμερα, διαπίστωσε το έργο, και οι μεταλλάξεις μέσα σε αυτά μπορούν να μας θέσουν σε κίνδυνο από μια ποικιλία ασθενειών.
Η δύναμη του έργου έγκειται στον μεγάλο όγκο δεδομένων που αναλύονται, όχι μόνο γονιδιώματα, αλλά και πειράματα με χιλιάδες θραύσματα DNA και πληροφορίες από ιατρικές μελέτες, δήλωσε ο Alexander Palazzo, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο που δεν συμμετείχε στην εργασία. . «Αυτός είναι ο τρόπος που πρέπει να γίνει».
Τα γονιδιώματα των θηλαστικών επέτρεψαν επίσης στην ομάδα του Zoonomia να αναγνωρίσει θραύσματα ανθρώπινου DNA με ριζικές μεταλλάξεις που τα ξεχωρίζουν από άλλα θηλαστικά. Μερικές από αυτές τις γενετικές προσαρμογές μπορεί να έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του μεγάλου, πολύπλοκου εγκεφάλου μας.
Οι ερευνητές έχουν χαράξει μόνο την επιφάνεια των πιθανών αποκαλύψεων στη βάση δεδομένων τους. Άλλοι ερευνητές λένε ότι θα χρησιμεύσει ως χάρτης θησαυρού για να καθοδηγήσει μελλοντικές εξερευνήσεις του ανθρώπινου γονιδιώματος.
«Το χωνευτήριο της εξέλιξης βλέπει τα πάντα», είπε ο Τζέι Σεντούρε, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον που δεν συμμετείχε στο έργο.
βασικούς διακόπτες
Οι επιστήμονες γνώριζαν από καιρό ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα του DNA μας περιέχει τα λεγόμενα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, τα οποία παράγουν κρίσιμες πρωτεΐνες όπως πεπτικά ένζυμα στο στομάχι, κολλαγόνο στο δέρμα και αιμοσφαιρίνη στο αίμα. Και τα 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες αντιπροσωπεύουν μόνο το 1,5 τοις εκατό του γονιδιώματός μας. Το άλλο 98,5 τοις εκατό είναι πολύ πιο μυστηριώδες.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι κομμάτια αυτού του ανεξερεύνητου DNA βοηθούν στον προσδιορισμό ποιες πρωτεΐνες παράγονται σε ποια μέρη και σε ποιες στιγμές. Άλλα κομμάτια DNA λειτουργούν σαν διακόπτες, ενεργοποιώντας τα κοντινά γονίδια. Και άλλοι ακόμη μπορούν να ενισχύσουν την παραγωγή αυτών των γονιδίων. Και άλλοι πάλι λειτουργούν ως διακόπτες kill.
Μέσα από επίπονα πειράματα, οι επιστήμονες ανακάλυψαν χιλιάδες από αυτούς τους διακόπτες που βρίσκονται σε μεγάλες εκτάσεις DNA που φαίνεται να μην κάνουν τίποτα για εμάς, αυτό που ορισμένοι βιολόγοι αποκαλούν «άχρηστο DNA». Το γονιδίωμά μας περιέχει χιλιάδες σπασμένα αντίγραφα γονιδίων που δεν λειτουργούν πλέον, για παράδειγμα, και υπολείμματα ιών που εισέβαλαν στο γονιδίωμα των μακρινών προγόνων μας.
Αλλά δεν είναι ακόμη δυνατό για τους επιστήμονες να εξετάσουν απευθείας το ανθρώπινο γονιδίωμα και να αναγνωρίσουν όλους τους διακόπτες. «Δεν καταλαβαίνουμε τη γλώσσα που κάνει αυτά τα πράγματα να λειτουργούν», είπε ο Στίβεν Ράιλι, γενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Γέιλ και ένα από τα περισσότερα από 100 μέλη της ομάδας Zoonomia.
Όταν το έργο ξεκίνησε πριν από περισσότερο από μια δεκαετία., οι ερευνητές αναγνώρισαν ότι η εξέλιξη θα μπορούσε να τους βοηθήσει να αποκρυπτογραφήσουν αυτή τη γλώσσα. Σκέφτηκαν ότι οι διακόπτες που διαρκούν για εκατομμύρια χρόνια είναι πιθανώς απαραίτητοι για την επιβίωσή μας.
Σε κάθε γενιά, μεταλλάξεις χτυπούν τυχαία το DNA κάθε είδους. Εάν χτυπήσουν ένα μέρος του DNA που δεν είναι απαραίτητο, δεν θα προκαλέσουν βλάβη και μπορούν να περάσουν στις μελλοντικές γενιές.
Οι μεταλλάξεις που καταστρέφουν έναν ουσιαστικό διακόπτη, από την άλλη πλευρά, είναι απίθανο να μεταδοθούν. Αντίθετα, μπορούν να σκοτώσουν ένα θηλαστικό, για παράδειγμα απενεργοποιώντας τα γονίδια που είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη οργάνων. «Απλώς δεν θα έχεις νεφρό», είπε η Kerstin Lindblad-Toh, γενετιστής στο Broad Institute και στο Πανεπιστήμιο της Ουψάλα που ξεκίνησε το Zoonomy Project.
Η Δρ Lindblad-Toh και οι συνεργάτες της αποφάσισαν ότι θα χρειαζόταν να συγκρίνουν περισσότερα από 200 γονιδιώματα θηλαστικών για να εντοπίσουν αυτές τις μεταλλάξεις τα τελευταία 100 εκατομμύρια χρόνια. Συνεργάστηκαν με βιολόγους άγριας ζωής για να αποκτήσουν ιστό από είδη που είναι διάσπαρτα σε όλο το εξελικτικό δέντρο των θηλαστικών.
Οι επιστήμονες υπολόγισαν την αλληλουχία των γενετικών γραμμάτων, γνωστών ως βάσεις, σε κάθε γονιδίωμα και τα συνέκριναν με τις αλληλουχίες άλλων ειδών για να προσδιορίσουν πώς προέκυψαν μεταλλάξεις σε διαφορετικούς κλάδους θηλαστικών καθώς εξελίχθηκαν από έναν κοινό πρόγονο.
«Χρειάστηκε πολύς τζίρος υπολογιστών», είπε η Katherine Pollard, επιστήμονας δεδομένων στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο που βοήθησε στη δημιουργία της βάσης δεδομένων Zoonomia.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ένας σχετικά μικρός αριθμός βάσεων στο ανθρώπινο γονιδίωμα (330 εκατομμύρια, ή περίπου 10,7 τοις εκατό) απέδωσε λίγες μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε κλάδο του δέντρου θηλαστικού, σημάδι ότι ήταν απαραίτητες για την επιβίωση όλων αυτών των ειδών, συμπεριλαμβανομένου τα δικά.
Τα γονίδιά μας αποτελούν ένα μικρό μέρος αυτού του 10,7 τοις εκατό. Το υπόλοιπο βρίσκεται έξω από τα γονίδιά μας και πιθανώς περιλαμβάνει στοιχεία που ενεργοποιούν και απενεργοποιούν τα γονίδια.
Οι μεταλλάξεις σε αυτά τα ελάχιστα αλλαγμένα μέρη του γονιδιώματος ήταν επιβλαβείς για εκατομμύρια χρόνια και εξακολουθούν να είναι επιβλαβείς για εμάς σήμερα, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Οι μεταλλάξεις που συνδέονται με γενετικές ασθένειες συχνά αλλάζουν τις βάσεις που οι ερευνητές λένε ότι έχουν εξελιχθεί ελάχιστα τα τελευταία 100 εκατομμύρια χρόνια.
Ο Nicky Whiffin, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης που δεν συμμετείχε στο έργο, είπε ότι οι κλινικοί γενετιστές αγωνίζονται να βρουν μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες εκτός των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες.
Ο Δρ Whiffin είπε ότι το Zoonomy Project θα μπορούσε να καθοδηγήσει τους γενετιστές σε ανεξερεύνητες περιοχές του γονιδιώματος που σχετίζονται με την υγεία. «Αυτό θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τον αριθμό των παραλλαγών που βλέπετε», είπε.
εξαιρετικά ανθρώπινος
Το DNA που διέπει τη βασική μας βιολογία έχει αλλάξει ελάχιστα τα τελευταία 100 εκατομμύρια χρόνια. Αλλά φυσικά δεν είμαστε πανομοιότυποι με τους αρουραίους καγκουρό ή τις μπλε φάλαινες. Το Zoonomy Project επιτρέπει στους ερευνητές να εντοπίσουν μεταλλάξεις στο ανθρώπινο γονιδίωμα που μας βοηθούν να κάνουμε μοναδικούς.
Ο Δρ Pollard εστιάζει σε χιλιάδες τμήματα DNA που δεν έχουν αλλάξει κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, εκτός από το δικό μας είδος. Είναι ενδιαφέρον ότι πολλά από αυτά τα ταχέως εξελισσόμενα κομμάτια DNA είναι ενεργά στον αναπτυσσόμενο ανθρώπινο εγκέφαλο.
Με βάση τα νέα δεδομένα, η Δρ Pollard και οι συνεργάτες της πιστεύουν ότι καταλαβαίνουν τώρα πώς το είδος μας έσπασε με 100 εκατομμύρια χρόνια παράδοσης. Σε πολλές περιπτώσεις, το πρώτο βήμα ήταν μια μετάλλαξη που κατά λάθος δημιούργησε ένα επιπλέον αντίγραφο ενός μεγάλου τμήματος DNA. Επιμηκύνοντας το DNA μας, αυτή η μετάλλαξη άλλαξε τον τρόπο αναδίπλωσης.
Καθώς το DNA μας αναδιπλώθηκε, ένας γενετικός διακόπτης που κάποτε έλεγχε ένα κοντινό γονίδιο δεν έφτανε πλέον σε επαφή με αυτό. Αντίθετα, τώρα ήρθε σε επαφή με μια νέα. Ο διακόπτης τελικά έλαβε μεταλλάξεις που του επέτρεψαν να ελέγχει τον νέο του γείτονα. Η έρευνα του Δρ Pollard υποδηλώνει ότι ορισμένες από αυτές τις αλλαγές βοήθησαν τα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα να αναπτυχθούν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά τη βρεφική ηλικία, ένα κρίσιμο βήμα στην εξέλιξη του μεγάλου, ισχυρού εγκεφάλου μας.
Ο Δρ. Ράιλι του Γέιλ βρήκε άλλες μεταλλάξεις που θα μπορούσαν επίσης να βοήθησαν το είδος μας να δημιουργήσει έναν πιο ισχυρό εγκέφαλο: αυτές που κόβουν κατά λάθος κομμάτια DNA.
Σαρώνοντας τα γονιδιώματα της Zoonomia, ο Δρ. Reilly και οι συνεργάτες του αναζήτησαν DNA που επιβίωσε στο ένα είδος μετά το άλλο, αλλά αργότερα διαγράφηκε στους ανθρώπους. Βρήκαν 10.000 από αυτές τις διαγραφές. Οι περισσότερες είχαν μόνο μερικές βάσεις, αλλά μερικές από αυτές είχαν βαθιές επιπτώσεις στο είδος μας.
Μια από τις πιο εμφανείς διαγραφές άνοιξε έναν διακόπτη kill στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Είναι κοντά σε ένα γονίδιο που ονομάζεται LOXL2, το οποίο είναι ενεργό στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Οι πρόγονοί μας έχασαν μόνο μία βάση DNA από την αλλαγή. Αυτή η μικρή αλλαγή μετέτρεψε τον διακόπτη απενεργοποίησης σε διακόπτη ενεργοποίησης.
Ο Δρ Reilly και οι ερευνητές του διεξήγαγαν πειράματα για να δουν πώς συμπεριφέρθηκε η ανθρώπινη έκδοση του LOXL2 στους νευρώνες σε σύγκριση με την τυπική έκδοση για θηλαστικά. Τα πειράματά τους υποδηλώνουν ότι το LOXL2 παραμένει ενεργό στα παιδιά περισσότερο από ό,τι στους νεαρούς πιθήκους. Το LOXL2 είναι γνωστό ότι διατηρεί τους νευρώνες σε μια κατάσταση όπου μπορούν να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να φυτρώνουν κλαδιά. Έτσι, η παραμονή περισσότερο στη βρεφική ηλικία θα μπορούσε να επιτρέψει στον εγκέφαλό μας να μεγαλώσει περισσότερο από τον εγκέφαλο των πιθήκων.
«Αλλάζει την ιδέα μας για το πώς μπορεί να λειτουργήσει η εξέλιξη», είπε ο Δρ Ράιλι. «Η διάσπαση πραγμάτων στο γονιδίωμά σας μπορεί να οδηγήσει σε νέες λειτουργίες».
Η ομάδα του Zoonomy Project έχει σχέδια να προσθέσει περισσότερα γονιδιώματα θηλαστικών στη συγκριτική βάση δεδομένων τους. Ο Zhiping Weng, ένας υπολογιστικός βιολόγος στο UMass Chan School of Medicine στο Worcester, είναι ιδιαίτερα πρόθυμος να εξετάσει επιπλέον 250 είδη πρωτευόντων.
Η δική του έρευνα Zoonomia προτείνει ότι κομμάτια DNA που μοιάζουν με ιούς πολλαπλασιάστηκαν στα γονιδιώματα των προγόνων μας που μοιάζουν με πιθήκους, εισάγοντας νέα αντίγραφα του εαυτού τους και επαναφέροντας τους διακόπτες ενεργοποίησης-απενεργοποίησης στη διαδικασία. Η σύγκριση περισσότερων γονιδιωμάτων πρωτευόντων θα επιτρέψει στον Δρ Weng να αποκτήσει μια πιο ξεκάθαρη εικόνα του πώς αυτές οι αλλαγές μπορεί να έχουν αναδιαμορφώσει το γονιδίωμά μας.
«Εξακολουθώ να έχω μεγάλη εμμονή με το να είμαι άνθρωπος», είπε.